Vào năm 2003, tiến sĩ Serena Kogan thuộc Cyberdyne Systems đã thuyết phục tử tù Marcus Wright hiến tặng cơ thể của mình cho một thí nghiệm y học sau khi bị kết án tử hình. Một năm sau hệ thống Skynet kích hoạt và nhận thức được sự đe doạ từ con người. Nó bắt đầu tiến hành cuộc chiến tranh hạt nhân hủy diệt toàn nhân loại. Những người còn sống gọi đó là Ngày phán xét. Năm 2018, John Connor chỉ huy một nhóm Quân kháng chiến tiến hành một đợt tấn công vào sào huyệt của Skynet. Tại đây, anh phát hiện ra nhiều tù nhân đang bị giam giữ và các kế hoạch phát triển người máy liên quan đến cơ thể sống. Đợt tấn công gây ra một vụ nổ hạt nhân. Duy nhất chỉ mình John còn sống sau vụ nổ. Nhưng thật bất ngờ Marcus Wright thoát ra từ đống đổ nát và bắt đầu đi bộ đến Los Angeles.

John trở về tổng hành dinh của Quân kháng chiến (nằm trên một tàu ngầm hạt nhân) và tường thuật cho Tướng Ashdown về những phát hiện của anh. Ashdown thông báo với John rằng Quân kháng chiến đang chuẩn bị kế hoạch tấn công căn cứ của Skynet tại San Francisco trong bốn ngày mặc cho hầu hết những người bị bắt sẽ chết. Khi John hỏi tại sao phải là trong bốn ngày, anh được giải thích rằng Quân kháng chiến đã bắt được tín hiệu từ Skynet và phát hiện danh sách những người sẽ bị nó tiêu diệt trong vòng bốn ngày: đứng đầu là Kyle Reese, tiếp theo là John Connor và còn lại là những người lãnh đạo trong Quân kháng chiến. Đồng thời, Quân kháng chiến cũng bắt được một tần số radio có thể dùng để phát tín hiệu khiến các người máy dưới sự điều khiển của Skynet phải ngưng hoạt động. Sau khi rời khỏi tàu ngầm, John trao đổi với chỉ huy Barnes và cho Barnes biết rằng em trai anh đã tử trận trong đợt tấn công vào căn cứ của Skynet. John cũng gặp lại vợ là Kate trước khi lắng nghe đoạn băng ghi âm từ bà Sarah Connor, mẹ của John. Sau đó John phát tín hiệu radio tới các thành viên của Quân kháng chiến cùng những người còn sống trên toàn thế giới.

Sau khi mặc bộ quần áo từ một người lính kháng chiến tử trận, Marcus đi qua sa mạc, trước kia là Thung lũng San Fernando, đến thành phố Los Angeles đổ nát. Đang quanh quẩn trong thành phố không người, Marcus bất ngờ đối mặt một kẻ hủy diệt Model T-600 chuẩn bị bắn anh. May mắn anh được giải cứu bởi một thanh niên tên Kyle Reese và một đứa bé câm tên Star. Sau khi cứu Marcus, Kyle kể cho Marcus nghe về sự kiện Ngày phán xét và cho biết đang có một cuộc chiến giữa người và máy. Họ dẫn Marcus về nơi trú ẩn tại Đài thiên văn Griffith và ngủ tại đó. Marcus sửa được cái radio sóng ngắn và nghe được chương trình phát thanh từ John Connor.

Trong lúc Marcus, Kyle và Star đang trên đường rời Los Angeles để tìm John Connor thì xe của họ bị một nhóm người máy hủy diệt tấn công. Kyle và Star bị bắt sống và dẫn về trại tù nhân, còn Marcus thì trốn thoát được.

John và Barnes thử nghiệm tần số radio và vô hiệu hóa thành công một vài Kẻ hủy diệt. John muốn biết tại sao Skynet lại muốn bắt sống các tù nhân. Quân kháng chiến phát hiện nhiều người máy đang hoạt động tại thung lũng Los Angeles nên họ phái hai máy bay chiến đấu A-10 đến đó. Tuy nhiên cuộc tấn công thất bại và phi công Blair Williams và người sống sót duy nhất.

Blair bị một nhóm băng đảng tấn công nhưng được Marcus cứu thoát. Sau đó họ trở nên thân thiết hơn và cùng nhau trở về căn cứ Quân kháng chiến. Trên đường vào, một quả mìn từ tính dính vào anh. Nó phát nổ khiến anh lộ diện là một người máy sinh học, điều mà chính anh không hề biết. Marcus bị giải về căn cứ và thẩm vấn bởi John. Qua đó John mới biết Kyle Reese đang bị Skynet giam giữ.

Blair không tin Marcus là do Skynet phái đến nên cô đã thả anh ra. Marcus thoát được cuộc truy bắt của Quân kháng chiến nhưng lại đối mặt John sau khi anh cứu John khỏi một con hydrobot dưới sông. Được sự chấp nhận của John về lai lịch bản thân, Marcus đồng ý vào sào huyệt Skynet, tìm cách tắt hệ thống phòng thủ để John có thể giải thoát Kyle Reese.

John yêu cầu Tướng Ashdown trì hoãn đợt tấn công bốn ngày. Anh cho rằng việc này sẽ gây ra cái chết cho hàng trăm tù nhân, trong đó có Kyle Reese. Nếu căn cứ bị hủy diệt thì John cũng sẽ không còn tồn tại (Kyle Reese sau này sẽ du hành ngược thời gian và trở thành cha của Connor). Tướng Ashdown cách chức John, nhưng những người ủng hộ John vẫn trung thành với anh. Trước khi rời căn cứ để tấn công Skynet, John phát thanh về ý định của mình và lý luận rằng nếu họ tấn công mà bỏ mặt các tù nhân, họ không còn nhân tính nữa và chẳng khác gì các cỗ máy. Ashdown hiểu rõ các binh lính kháng chiến sẽ không bao giờ tấn công Skynet trừ khi được John ra lệnh. Trong lúc đó, John đến căn cứ Skynet. Còn bên trong, Marcus đã vô hiệu hóa hệ thống phòng thủ vòng ngoài và gửi cho John bản đồ của toàn bộ khu căn cứ.

Sau khi Marcus kết nối với máy chủ, anh biết được các thông tin về quá trình anh bị tử hình, về cái chết của Tiến sĩ Serena Kogan và việc Không lực Hoa Kỳ đã tiếp quản bản quyền các sáng chế của Cyberdyne Systems và cuối cùng là lý do vì sao anh còn tồn tại. Skynet đã sử dụng khuôn mặt của Tiến sĩ Kogan cho Marcus biết anh là một gián điệp, với mục đích là tìm John và Reese rồi đưa họ vào bẫy. Sau khi nhiệm vụ hoàn thành, Marcus có thể tiếp tục tham chiến. Marcus xé nát phần cứng liên kết anh với Skynet và bảo rằng tuy anh không còn là con người nhưng anh cũng không phải là máy móc. Marcus giúp đỡ John chống lại Kẻ hủy diệt T-800 Model 101. John sơ ý bị Kẻ hủy diệt đâm thanh sắt vào tim. Đúng lúc này Marcus lấy hết sức rút thanh sắt ra và chém bay đầu T-800.

Cùng lúc, một chiếc hunter killer của Skynet tiếp cận và phóng tên lửa vào tàu ngầm trụ sở của Quân kháng chiến. Trước khi tàu ngầm bị hủy diệt, Ashdown mới nhận ra rằng tần số radio chỉ là mồi nhử của Skynet nhằm tìm ra trụ sở của Quân kháng chiến.

Sau khi được cứu khỏi sào huyệt của Skynet, John cho nổ tung nó rồi bất tỉnh. Tại căn cứ của Quân kháng chiến, Marcus quyết định hiến trái tim mình cứu John. Sau khi tỉnh dậy, John thông báo qua sóng radio tới các chiến binh kháng chiến trên toàn thế giới rằng cuộc chiến đã giành thắng lợi tạm thời. Loài người vẫn còn một quãng đường dài phía trước để chống lại Skynet.